Spring Meeting

Sabato, 10 Maggio, 2014
Sala Folchi del Complesso Ospedaliero San Giovanni Addolorata (Roma)

Il 10 maggio scorso presso la Sala Folchi del Complesso Ospedaliero San Giovanni Addolorata in Roma si è tenuto lo "Spring Meeting", riunione primaverile dell'AINO. Obiettivo della Riunione è stato quello di illustrare lo stato di avanzamento degli studi clinici in corso, sia sotto egida dell'AINO, sia più in generale in ambito internazionale nel campo dei tumori cerebrali, con particolare enfasi sulle nuove strategie terapeutiche e sulle nuove conoscenze biopatologiche e biomolecolari.
Oltre ai  gruppi già storicamente attivi nell'AINO, si è voluto dare spazio anche a nuovi Centri che si affacciano con interesse alla Neuro-Oncologia per presentare nuove proposte di studi clinici e/o translazionali.
Riportiamo i "Minutes" della riunione per darne ampia diffusione a tutti i membri AINO affinchè possano prenderne visione e, ci auspichiamo, possano contribuire alla realizzazione degli studi stessi o alla promozione di nuove iniziative.

Di seguito una sintesi delle presentazioni:

IL PUNTO SU NUOVI STUDI

GLIOSTRY: registro AINO dei glioblastomi   R. Rudà (Torino)
Questa iniziativa, che ha visto una crescente adesione in tutta Italia e che si sta configurando come il primo registro GBM sotto l'egida dell'AINO, ha attualmente ricevuto l'adesione di quasi 50 centri distribuiti nelle varie regioni italiane.
Si tratta di raccogliere, in un database Excel che è stato distribuito ai vari Centri aderenti,  i dati relativi a GBM trattati con regime Stupp e Fotemustina alla recidiva.
Più in dettaglio, i criteri di inclusione dei pazienti nel GLIOSTRY sono:

  1. Prima diagnosi di glioblastoma
  2. Terapia di prima linea con temozolomide e radioterapia secondo il regime di Stupp
  3. Terapia di seconda linea con fotemustina, con una qualsivoglia schedula, sia in monoterapia che in associazione (ad es. con bevacizumab). Non sono ammessi pazienti che abbiamo fatto altre terapie (esempio rechallenge con temozolomide).

Con questa popolazione di pazienti, omogenea per diagnosi istologica e per tipo di farmaco utilizzato (in prima e seconda linea), il primo obiettivo è quello di analizzare fattori prognostici di sopravvivenza e predittivi di risposta al trattamento. Avendo tuttavia elaborato un database più ampio, con l'inclusione di altri aspetti clinici, istologico/molecolari (MGMT, IDH1), radiologici e di terapie di supporto (antiepilettici, steroidi) il secondo obiettivo è quello di realizzare ulteriori
analisi relative a vari aspetti diagnostico/terapeutici che caratterizzano questo tumore.
Tappe: alcuni Centri hanno già inviato i dati ed il numero di pazienti disponibili è attualmente >100. La dead-line per l'invio del database compilato al datamanger è il 31.7.14. Questo per consentire una elaborazione dei dati nell'estate ed una presentazione di risultati preliminari in una riunione "ad hoc" che si terrà nell'ambito del Congresso EANO a Torino dal 9 al 12 Ottobre, per discutere i risultati e poter avviare la stesura degli articoli.
Chi fosse interessato ad avere ulteriori chiarimenti può rivolgersi al datamanager Mario Marzanatti all'indirizzo mail marzanatti.mario@gmail.com

Avanzamenti nello studio dei sottogruppi molecolari del medulloblastoma dell'adulto: E. Trevisan/I. Morra (Torino) - B. Pollo (Milano)
E' stata studiata una casistica di medulloblastomi dell'adulto mediante immunoistochimica per valutarne il potenziale impiego ai fini di una sub-classificazione di tipo molecolare, in accordo con i recenti dati bio-molecolari, in analogia a quanto già in uso nel medulloblastoma pediatrico.
Sono stati utilizzati 6 anticorpi disponibili in commercio che hanno fornito risultati preliminari abbastanza interessanti, da convalidare su una casistica più ampia. Il gruppo di Torino ne ha già studiati 15, correlando i dati biomolecolari con le terapie effettuate e l'outcome. Il gruppo di Milano sta lavorando nella stessa direzione per poter poi unire le casistiche 

Strategie terapeutiche nell'anziano: studi in corso e nuove proposte: G. Minniti/A. Pace (Roma)
Proposta di studio: Studio osservazionale multicentrico randomizzato di confronto tra radioterapia ipofrazionata e adiuvante con temozolomide e temozolomide come agente singolo in pazienti anziani (= 70 anni) con glioblastoma di nuova diagnosi.

Finalità della sperimentazione
La finalità dello studio è quella di valutare la funzione neuro cognitiva, la sopravvivenza, la qualità della vita, e  la sicurezza di un trattamento abbreviato di RT e TMZ adiuvante confrontato con la temozolomide come agente singolo in pazienti di 70 o più anni con GBM di nuova diagnosi.

Obiettivi principali
Valutazione della funzione neurocognitiva in pazienti anziani (età = 70 anni) con GBM trattati con RT short o TMZ

Obiettivi secondari
Sopravvivenza globale, Valutazione della qualità della vita, Valutazione della tolleranza al trattamento

Parametri di valutazione
La funzione neurocognitiva verrà valutata tramite:

  • Test 15 parole di Rey
  • Trail Making A-B
  • Fluenza verbale

La qualità della vita verrà valutata tramite:

  • EORTC Quality of Life Questionnaire 30 (EORTC QLQ-30) versione 3, BN 20
  • Performance (KPS)

Disegno dello studio
I pazienti verranno randomizzati a ricevere entro 4 settimane dalla chirurgia:

  • TMZ somministrato per via orale come agente singolo alla dose di 200 mg/m2 nei giorni 1-5 ogni 28 giorni fino ad un massimo di 12 cicli o fino a progressione radiologica e/o clinica, tossicità inaccettabile o scelta del paziente di interrompere il trattamento;
  • RT frazionata focale alla dose di 40 Gy somministrata in 15 frazioni di 2.66 Gy nell'arco di 3 settimane. La TMZ adiuvante verrà iniziata 4 settimane dopo il termine della RT e somministrata per 5 giorni ogni 28 per 12 cicli o fino a progressione radiologica e/o clinica, tossicità inaccettabile o scelta del paziente di interrompere il trattamento. La dose sarà di 150 mg/m2 per il primo ciclo e sarà aumentata a 200 mg/m2 a partire dal secondo ciclo.

Stratificazione per stato di metilazione MGMT

IL PUNTO SU STUDI AINO ULTIMATI O STUDI IN CORSO

Temozolomide dose-dense nei tumori oligodendrogliali: R. Rudà (Torino)
Sono stati presentati i risultati definitivi di questo studio AINO, iniziato nel 2006, coordinato dal centro di Torino con la partecipazione di: Torino (Soffietti, Rudà), Roma (Pace, Carapella), Milano (Caroli), Bolzano (Dealis), Ancona (Bomprezzi), Cesena (Faedi). 
Lo studio , prospettico di fase II, era volto a valutare il ruolo di temozolomide dose-dense (schedula a settimane alterne) nei gliomi di basso grado oligodendrogliali "requiring treatment". End-point primario dello studio era la risposta radiologica al trattamento (impiegando i criteri RANO) ed end-points secondari: risposta clinica in termini di riduzione delle crisi epilettiche, PFS mediano, PFS a 12 mesi, OS.
Sono stati illustrati alcuni dei risultati definitivi, in particolare la risposta radiologica (58 % MR+PR) e clinica (riduzione significativa delle crisi epilettiche nell'85% dei pazienti).  E' ancora in corso il completamento  di alcuni dati biomolecolari e di follow-up, poi si procederà alla submission del lavoro.       

Update su Ortataxel: A. Silvani (Milano)
Studio multicentrico, italiano, randomizzato, non-comparativo, in aperto, di fase II per valutare l'efficacia di Ortataxel e Fotemustina nel trattamento della recidiva di glioblastoma. Ortataxel è il farmaco sperimentale, un taxano di terza generazione che attraversa la barriera ematoencefalica e non è substrato della "glicoproteina p", responsabile dei meccanismi di resistenza agli altri taxani. Fotemustina è il trattamento attualmente utilizzato in Europa per la recidiva di glioblastoma. I pazienti eligibili, saranno randomizzati a ricevere Ortataxel o Fotemustina con un rapporto 3:1; lo studio è diviso in due fasi, nella prima fase saranno arruolati circa 50 pazienti, nella seconda l'arruolamento raggiungerà circa 90 pazienti totali. Alla fine di ogni fase i risultati ottenuti nel braccio di calibrazione  con Fotemustina saranno analizzati così da valutare l'adeguatezza del campione arruolato; solo se tali risultati risulteranno consistenti con l'atteso, saranno analizzati anche i dati del braccio sperimentale  con Ortataxel. Non si passerà al secondo stadio, e quindi l'arruolamento sarà bloccato dopo la prima fase, se il farmaco Ortataxel dimostrerà un'attività inferiore all'atteso. L'obiettivo dello studio è di valutare l'efficacia di Ortataxel in termini di sopravvivenza libera da progressione a sei mesi dalla randomizzazione. Ad oggi nello studio sono stati arruolati 15 pazienti.

Update sullo studio temozolomide dose-dense nelle gliomatosi primarie: R. Rudà (Torino)
Obiettivo di questo studio ancora aperto è quello di valutare in uno studio prospettico di fase II efficacia e tossicità di temozolomide one week on/one week off impiegata come trattamento "up-front" nelle gliomatosi primarie  con i seguenti criteri di inclusione:

  • Età > 18 anni
  • Karnofsky > 60
  • Diagnosi di gliomatosi cerebrale primaria definita istologicamente e mediante RM/RM spettroscopia (interessamento di almeno tre lobi nelle sequenze T2-FLAIR, assenza di masse tumorali "focali", assente o minimo contrast enhancement, picco di colina/mioinositolo)?
  • Esami ematochimici compatibili
  • Consenso informato

Attualmente sono stati reclutati 29 pazienti con diagnosi istologica. Sono stati presentati i risultati preliminari su 25 pazienti valutabili. Lo studio è ongoing e l'obiettivo è quello di raggiungere il numero complessivo di 40 pazienti estendendo l'arruolamento ad altri centri italiani


PROPOSTE PROVENIENTI DA ALTRI CENTRI:

Studio randomizzato di fase III sulla durata del trattamento adiuvante con TMZ 6 cicli versus TMZ sino a progressione dopo terapia concomitante in pazienti affetti da GBM: M. Faedi (Cesena)
La proposta è quella di uno studio randomizzato di fase III volto a verificare l'efficacia del prolungamento della terapia adiuvante con temozolomide sino a progressione rispetto allo standard ( considerato nel protocollo Stupp 6 cicli di temozolomide) avendo l'aumento dell'overall survival come obiettivo primario e della PFS come obiettivo secondario.
Dall'analisi statistica preliminare, ipotizzando una OS per il braccio standard di 13 mesi e di 20 mesi per il braccio sperimentale, è emersa la necessità di reclutare 138 pazienti per ogni braccio.
La dimensione del campione richiesta per uno studio di fase III creerebbe con molta probabilità problemi di reclutamento sia perchè sono aperti studi nei GBM di nuova diagnosi ( TAMIGA e vaccinazione antiEGFRvIII) cui partecipano Centri italiani sia perché in molti centri è ormai consolidata la prassi di prolungare il trattamento adiuvante con temozolomide sino a progressione. Sarebbe opportuna una modifica della proposta ipotizzando l'inclusione nello studio limitata ai pazienti con asportazione macroscopicamente radicale e modificando il disegno in uno studio di fase II (che richiederebbe un minor numero di pazienti).

2-idrossiglutarato come biomarker in pazienti con glioma : G. Lombardi (Padova)
La mutazione del gene IDH1 è un evento precoce e frequente nei gliomi di basso grado, oligodendrogliomi anaplastici e glioblastoma secondari. La presenza della mutazione del gene IDH1 ha un ruolo prognostico nei gliomi e predittivo di efficacia alla terapia PCV negli oligodendrogliomi anaplastici, e in futuro rappresenterà un bersaglio terapeutico delle nuove molecole "target".
La presenza della mutazione IDH1 provoca un aumento della produzione intracellulare dell'oncometabolita 2-idrossiglutarato. L'analisi dello stesso metabolita nel plasma e nelle urine potrebbe rappresentare un biomarker surrogato della presenza della mutazione IDH1 ed eventualmente rappresentare un biomarcatore tumorale da utilizzare durante il trattamento e nel follow up di questi pazienti. Presso l'Oncologia Medica 1 dell'Istituto Oncologico Veneto – IRCCS di Padova- sono stati analizzati 84 pazienti con glioma, 38 dei quali presentavano mutazione IDH1. Analizzando il 2HG nel plasma e urine è stato osservato che il rapporto della concentrazione plasmatica e urinaria rappresenta un buon indicatore dello stato mutazionale di IDH1 nei gliomi ad alto grado. Inoltre, nei 7 pazienti con glioma ad alto grado analizzati durante il trattamento e follow up, è emerso che tale indicatore potrebbe rappresentare un ottimo marcatore tumorale. Lo studio è ongoing e la proposta è quella di estenderlo ad altre istituzioni interessate, centralizzando l'analisi dei campioni nell'Oncologia di Padova.

Sono inoltre stati illustrati dalla Prof.ssa M. Nuti (Roma) i presupposti per uno studio con Survivina nel GBM mentre la drssa E. Anghileri (Istituto Besta) ha fatto il punto sugli studi di vaccinoterapia nei glioblastomi in corso al Besta e in Italia. La mattinata si è quindi conclusa con una overview sui Trattamenti antiangiogenetici: il punto sugli studi in corso (R. Soffietti,Torino) e sulla nuova classificazione WHO dei tumori cerebrali (F. Giangaspero, Roma)